Quercetina é uma alternativa mais segura à hidroxicloroquina?

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O debate sobre se o medicamento antimalárico hidroxicloroquina é um tratamento eficaz para o COVID-19 continua, como um estudo chinês 1 , 2 , 3 , 4 comparando os resultados clínicos daqueles tratados com o medicamento e aqueles que recebem apenas o padrão de atendimento, relatando resultados “decepcionantes” .

Estudo sobre a hidroxicloroquina registra resultados decepcionantes

Setenta e cinco pacientes com COVID-19 em 16 centros de tratamento chineses receberam 1.200 miligramas de hidroxicloroquina, além do atendimento padrão nos primeiros três dias de tratamento, seguidos de uma dose de manutenção de 800 mg por dia durante duas semanas em casos leves a moderados e três semanas para casos graves. Outros 75 pacientes receberam apenas tratamento padrão.

O endpoint primário foi uma taxa de conversão negativa de SARS-CoV-2 em 28 dias (redução da carga viral). Os desfechos secundários incluíram taxa de melhora dos sintomas clínicos e normalização da proteína C-reativa e contagem de linfócitos no sangue em 28 dias.

Segundo os autores, o grupo hidroxicloroquina teve apenas uma taxa de conversão negativa em 28 dias de 85,4% em comparação com a taxa do grupo controle de 81,3%. Não foi observada diferença no alívio dos sintomas entre os dois grupos.

Os eventos adversos também foram maiores no grupo hidroxicloroquina (30%) em comparação aos controles (8,8%). Você pode encontrar uma lista dos eventos adversos na Tabela 2 do estudo. 5 O evento adverso mais comum, em 10%, foi diarréia. Dito isto, os autores apontam que: 6

“Uma eficácia significativa do HCQ [hidroxicloroquina] no alívio dos sintomas foi observada quando os efeitos confusos dos agentes antivirais foram removidos na análise post-hoc (Hazard ratio, 8,83, IC 95%, 1,09 a 71,3).

Isso também foi apoiado por uma redução significativamente maior da PCR (6.986 no SOC [padrão de atendimento] mais HCQ versus 2.723 no SOC, miligrama / litro, P = 0,045) conferida pela adição do HCQ, o que também levou a uma recuperação mais rápida dos linfopenia, embora sem significância estatística.

Conclusões: A administração do HCQ não resultou em uma taxa de conversão negativa mais alta, mas em mais alívio dos sintomas clínicos do que o SOC sozinho em pacientes hospitalizados com COVID-19 sem receber tratamento antiviral, possivelmente por efeitos anti-inflamatórios. Eventos adversos aumentaram significativamente em receptores de HCQ, mas aparentemente nenhum aumento de eventos adversos graves. ”

Limitações deste estudo

Vale ressaltar algumas coisas sobre este estudo. Além de seu pequeno tamanho, os pacientes receberam uma dose muito mais alta de hidroxicloroquina do que normalmente usada nos EUA – 1.200 miligramas nos primeiros três dias, seguidos de 800 mg por dia durante duas a três semanas, em comparação com a Food and Drug Administration dos EUA. dosagem de 800 mg no dia 1, seguida de 400 mg por dia por quatro a sete dias, dependendo da gravidade. 7

Em segundo lugar, a maioria dos pacientes apresentava doença leve com pouca hipoxemia e, em terceiro lugar, o tratamento foi administrado bastante tarde, em média 16 a 17 dias após o início da doença. Comentando as descobertas, Josh Fargas, professor associado de medicina pulmonar e de cuidados intensivos da Universidade de Vermont, escreve: 8

“Grande parte da patogênese da doença crítica parece resultar de inflamação desregulada, ao invés de efeito citopático viral direto. Isso levanta uma questão de saber se algum tratamento antiviral será benéfico para pacientes tardios com doença grave.

Obviamente, é possível que o uso anterior de hidroxicloroquina possa ser benéfico (por exemplo, talvez nos primeiros sinais de doença em pacientes ambulatoriais). Isso está sob investigação e é provável que haja dados adicionais em breve. Mesmo que isso funcione no ambulatório, provavelmente terá pouco impacto no manejo desses pacientes na unidade de terapia intensiva. ”

Este estudo falhou ao usar zinco

Talvez o mais importante, no entanto, seja a ausência de zinco , que Fargas não menciona. Agora sabemos que a cloroquina e a hidroxicloroquina agem como ionóforos de zinco, 9 , 10 o que significa que transportam zinco para dentro das células e o zinco parece ser um “ingrediente mágico” necessário para prevenir a infecção viral. 11

Se administrado precocemente, o zinco juntamente com um ionóforo de zinco deve, pelo menos teoricamente, ajudar a diminuir a carga viral e impedir que o sistema imunológico fique sobrecarregado. Sem zinco, a hidroxicloroquina pode ser mais ou menos inútil.

Portanto, na minha opinião, duvido que este estudo valha a pena colocar muito estoque, vendo como ele não administrou zinco suplementar. Conforme observado no artigo de pré-impressão, “A suplementação de zinco aumenta a eficácia clínica da cloroquina / hidroxicloroquina para vencer a batalha de hoje contra o COVID-19?” publicado em 8 de abril de 2020: 12

“Além dos efeitos antivirais diretos, o CQ / HCQ [cloroquina e hidroxicloroquina] direciona especificamente o zinco extracelular para os lisossomos intracelulares, onde interfere na atividade da RNA polimerase dependente de RNA e na replicação de coronavírus.

Como a deficiência de zinco freqüentemente ocorre em pacientes idosos e naqueles com doença cardiovascular, doença pulmonar crônica ou diabetes, hipotetizamos que a suplementação de CQ / HCQ mais zinco pode ser mais eficaz na redução da morbidade e mortalidade por COVID-19 do que a CQ ou HCQ em monoterapia. Portanto, CQ / HCQ em combinação com zinco deve ser considerado como braço de estudo adicional para ensaios clínicos com COVID-19. ”

Ensaio de cloroquina interrompido devido a efeitos colaterais

Em notícias relacionadas, um estudo brasileiro sobre cloroquina 13 , 14 interrompeu o braço de altas doses do estudo mais cedo devido a pacientes desenvolvendo taquicardia ventricular, um perigoso problema de ritmo cardíaco. Conforme relatado pela Live Science: 15

“Os pesquisadores brasileiros planejavam inscrever 440 pessoas em seu estudo para testar se a cloroquina é um tratamento seguro e eficaz para o COVID-19. Os participantes tomaram uma ‘dose alta’ do medicamento (600 miligramas duas vezes ao dia por 10 dias) ou uma ‘dose baixa’ (450 mg por cinco dias, com uma dose dupla apenas no primeiro dia)… 

No entanto, depois de inscrever apenas 81 pacientes, os pesquisadores viram alguns sinais preocupantes. Poucos dias após o início do tratamento, mais pacientes no grupo de doses altas apresentaram problemas de ritmo cardíaco do que aqueles no grupo de doses baixas. E dois pacientes no grupo de doses altas desenvolveram uma frequência cardíaca anormal rápida conhecida como taquicardia ventricular antes de morrerem. ”

Foi demonstrado que a cloroquina e a hidroxicloroquina são eficazes em laboratório contra o coronavírus SARS que apareceu em 2003. 16 , 17 , 18 Os testes de laboratório também sugerem que a cloroquina é eficaz em culturas de células contra o COVID-19 quando combinado com um remédio antiviral, o remdesivir. 19

No entanto, a cloroquina (Aralen) parece ser uma opção mais perigosa do que a hidroxicloroquina (Plaquenil), que é um derivado da cloroquina. 20 Ambos usam o mesmo caminho, mas acredita-se que a hidroxicloroquina seja cerca de 40% menos tóxica 21 e, em geral, tem um perfil de efeito colateral mais seguro. 22 , 23

Quercetina – uma alternativa mais segura à hidroxicloroquina?

Considerando os riscos da cloroquina e da hidroxicloroquina e a evidência que sugere o motivo pelo qual esses medicamentos funcionam para o COVID-19 é porque eles agem como ionóforos de zinco, vale a pena questionar se outros ionóforos de zinco mais naturais podem ser usados.

Um exemplo principal seria a quercetina, que é um ionóforo de zinco que ocorre naturalmente. 24 Conforme relatado pelo Green Stars Project, 25 “Pesquisadores do Oak Ridge National Lab usaram o supercomputador mais poderoso do mundo, o SUMMIT, para procurar pequenas moléculas que poderiam inibir a proteína espiga COVID-19 de interagir com células humanas e, curiosamente, quercetina é o quinto da lista. ” 26

A quercetina é um dos únicos três produtos naturais encontrados para inibir a proteína spike SARS-CoV-2. O único produto natural considerado um pouco mais eficaz é a luteolina, um polifenol encontrado em radicchio, pimentão verde, serrano e pimenta verde, chicória, aipo e muitos outros alimentos. 27

A quercetina é outro composto de flavonóis encontrado em uma variedade de alimentos, incluindo maçãs, vegetais Brassica, alcaparras, cebolas, chá e tomates, apenas para citar alguns. Também está contido em medicamentos como Ginko biloba, hipericão (Hypericum perforatum) e sabugueiro (Sambucus canadensis).

Pesquisas já demonstraram que a quercetina é um potente reforço imunológico e antiviral de amplo espectro. Como observado em um estudo de 2016 28 da revista Nutrients, os mecanismos de ação da quercetina incluem a inibição da produção do fator de necrose tumoral α (TNF-α) induzida por lipopolissacarídeo (LPS) em macrófagos.

O TNF-α é uma citocina envolvida na inflamação sistêmica, secretada por macrófagos ativados, um tipo de célula imune que digere substâncias estranhas, micróbios e outros componentes nocivos ou danificados. A quercetina também inibe a liberação de citocinas pró-inflamatórias e histamina, modulando o influxo de cálcio na célula. 29

De acordo com este artigo, a quercetina também estabiliza os mastócitos e tem “um efeito regulador direto nas propriedades funcionais básicas das células imunes”, o que permite inibir “uma enorme panóplia de alvos moleculares na faixa de concentração micromolar, seja por regulação negativa ou suprimindo muitas vias e funções inflamatórias. ” 30

Outro estudo de 2016 31 concluiu que ajuda a modular o inflamassoma NLRP3, um componente do sistema imunológico envolvido na liberação descontrolada de citocinas pró-inflamatórias que ocorre durante uma tempestade de citocinas.

Estudos in vitro 32 , 33 , 34 mostraram que a quercetina exerce atividade antiviral contra o SARS-CoV, e achados preliminares 35 sugerem que a quercetina também pode inibir a principal protease do SARS-CoV-2. Você pode obter ainda mais detalhes sobre os poderes anti-inflamatórios e antivirais da quercetina em ” Quercetina reduz seu risco de doenças virais “.

Quercetina sendo estudada para uso contra o COVID-19

A boa notícia é que os pesquisadores estão planejando estudar o uso da quercetina contra o COVID-1936 Conforme relatado por Maclean, 37 pesquisadores canadenses Michel Chrétien e Majambu Mbikay começaram a investigar a quercetina após a epidemia de SARS que eclodiu em 26 países em 2003.

Eles descobriram que um derivado da quercetina fornecia proteção de amplo espectro contra uma ampla gama de vírus, incluindo SARS38 , 39 O surto de Ebola em 2014 ofereceu outra chance de investigar os poderes antivirais da quercetina e, também aqui, eles descobriram que efetivamente evitava a infecção em ratos, “mesmo quando administrados apenas alguns minutos antes da infecção”.

Assim, quando o surto de COVID-19 foi anunciado na cidade de Wuhan, na China, no final de dezembro de 2019, Chrétien entrou em contato com colegas na China com uma oferta para ajudar. Em fevereiro de 2020, Chrétien e sua equipe receberam um convite oficial para iniciar os ensaios clínicos. De acordo com Maclean: 40

“Os cientistas canadenses e chineses colaborariam nos testes, que incluiriam cerca de 1.000 pacientes. Chrétien e Mbikay planejam se juntar a colegas do Consórcio Internacional de Antivirais sem fins lucrativos – que Chrétien co-fundou com Jeremy Carver em 2004 como resposta à epidemia de SARS – ao administrar um centro de comunicações 24 horas por dia, 7 dias por semana, após os ensaios clínicos .

A Food and Drug Administration, sediada nos EUA, já aprovou a quercetina como segura para consumo humano, o que significa que os pesquisadores podem pular testes em animais. Se o tratamento funcionar, estará prontamente disponível … A equipe de Chrétien diz que o tratamento custaria apenas US $ 2 por dia. ”

Recomendações de dosagem para quercetina e zinco

Enquanto a pandemia de COVID-19 está em pleno andamento – e para qualquer temporada futura de influenza – suplementar com quercetina e zinco pode ser uma boa idéia para muitos, a fim de aumentar a capacidade inata do seu sistema imunológico de evitar doenças infecciosas. Quanto à dosagem, aqui estão algumas recomendações básicas:

Quercetina – De acordo com uma pesquisa da Appalachian State University, na Carolina do Norte, tomar 500 mg a 1.000 mg de quercetina por dia durante 12 semanas resulta em “aumentos grandes, mas altamente variáveis, na quercetina plasmática … não relacionados a fatores demográficos ou de estilo de vida”. 41.

Zinco (e cobre) – Quando se trata de zinco, lembre-se de que mais não é necessariamente melhor. De fato, pode sair pela culatra. Ao tomar zinco, você também precisa manter uma proporção saudável de zinco / cobre. Como observado por Chris Masterjohn, que tem um Ph.D. em ciências nutricionais, 42 em um artigo 43 e uma série de postagens no Twitter: 44

“Em um estudo, 300 mg / dia de zinco em duas doses divididas de 150 mg de sulfato de zinco diminuíram marcadores importantes da função imunológica, como a capacidade das células imunológicas conhecidas como leucócitos polimorfonucleares de migrar e consumir bactérias.

O efeito mais preocupante no contexto do COVID-19 é que ele reduziu o índice de estimulação linfocitária em 3 vezes. Essa é uma medida da capacidade das células T de aumentar seu número em resposta a uma ameaça percebida. A razão pela qual isso é tão preocupante no contexto do COVID-19 é que resultados ruins estão associados a baixos linfócitos …

O efeito negativo na proliferação de linfócitos encontrado com 300 mg / dia e a segurança aparente a esse respeito de 150 mg / d sugerem que o potencial de lesão do sistema imunológico pode começar em algum lugar entre 150-300 mg / d…

É bem possível que o efeito prejudicial de 300 mg / d de zinco no índice de estimulação linfocitária seja mediado principalmente ou completamente pela indução da deficiência de cobre…

O efeito negativo do zinco no status do cobre foi demonstrado com menos de 60 mg / d de zinco. Essa ingestão diminui a atividade da superóxido dismutase, uma enzima importante para a defesa antioxidante e a função imunológica que depende do zinco e do cobre…

Um estudo realizado com uma ingestão relativamente baixa de zinco sugeriu que as proporções aceitáveis ​​de zinco / cobre variam de 2: 1 a 15: 1 em favor do zinco. O cobre parece seguro para consumir até um máximo de 10 mg / d.

Notavelmente, a quantidade máxima de zinco que se pode consumir mantendo-se na faixa aceitável das razões zinco-cobre e também permanecendo dentro do limite superior de cobre é de 150 mg / d. ”

Quanto de zinco você precisa?

Masterjohn entra em detalhes ainda maiores em seu artigo de zinco, discutindo taxas máximas de absorção e muito mais. 45 Em resumo, ele recomenda tomar 7 mg a 15 mg de zinco quatro vezes ao dia, de preferência com o estômago vazio ou com alimentos sem fitato.

A dose dietética recomendada nos EUA é de 11 mg para homens adultos e 8 mg para mulheres adultas, com doses ligeiramente mais altas recomendadas para mulheres grávidas e que amamentam, 46 portanto, não estamos falando em tomar doses significativamente mais altas.

Além disso, você pode tomar uma pastilha de acetato de zinco por dia, o que fornecerá 18 mg adicionais de zinco. Se você estiver exposto ao vírus, tome uma pastilha adicional após a exposição.

Masterjohn enfatiza que você deseja manter sua ingestão total de zinco abaixo de 150 mg por dia para evitar efeitos negativos no sistema imunológico. Ele também recomenda obter pelo menos 1 mg de cobre de alimentos e suplementos para cada 15 mg de zinco que você toma.

Lembre-se de que existem muitas fontes alimentares de zinco, portanto, um suplemento pode não ser necessário. Eu como cerca de três quartos de uma libra de bisonte moído ou cordeiro por dia, que tem 20 mg de zinco. Pessoalmente, não tomo nenhum suplemento de zinco além do que recebo da minha comida, o que provavelmente está em uma forma ideal para maximizar a absorção.

Fontes e referências

1,  6  Medrxiv.org 14 de abril de 2020 DOI: 10.1101 / 2020.04.10.20060558 [Pré-impressão]

2  Medrxiv.org 14 de abril de 2020 DOI: 10.1101 / 2020.04.10.20060558 [Pré-impressão] (PDF estudo completo)

3,  8  Emcrit.org 16 de abril de 2020

4  Motivo 16 de abril de 2020

5  Medrxiv.org 14 de abril de 2020 DOI: 10.1101 / 2020.04.10.20060558 [Pré-impressão] (PDF) Tabela 2, Página 37

7  FDA.gov Fact Sheet, EUA of Hydroxychloroquine (PDF)

9  PLOS ONE 2014; 9 (10): e109180

10,  11,  12  Preprints 6 de abril de 2020 DOI: 10.20944 / preprints202004.0124.v1

13  Medrxiv.org 11 de abril de 2020 DOI: 10.1101 / 2020.04.07.20056424

14  Medrxiv.org 11 de abril de 2020 DOI: 10.1101 / 2020.04.07.20056424 (estudo completo em PDF)

15  Live Science 13 de abril de 2020

16  Pesquisa antiviral, 2020; 177: 104762 Realçar bullest

17  Doença Infecciosa Clínica, 2020; 10.1093 / cid / ciaa237 Resumo

18  Virology Journal, 2005; 2 (69) Resumo / Conclusão

19  Cell Research, 2020; 30: 269 Resumo

20,  21  Nature 18 de março de 2020; 6 Artigo número 16, correspondência

22  Doenças Infecciosas Clínicas, 2020; doi.org/10.1093/cid/ciaa237 Resumo

23  Medicinenet.com Cloroquine vs Hydroxychloroquine

24  Journal of Agricultural and Food Chemistry 2014, 62, 32, 8085-8093

25  Greenstarsproject.org 27 de março de 2020

26  ChemRxiv.org 11 de março de 2020 (estudo completo em PDF), Tabela 3

27  Myintakepro.com Alimentos ricos em luteolina

28,  30  Nutrientes 2016 Mar; 8 (3): 167, 5.1.2 Mecanismo de ação

29  Nutrientes 2016 Mar; 8 (3): 167, tabela 1: mastócitos

31  Mediadores da Inflamação 2016; 2016, ID do artigo 5460302

32  Journal of Virology October 2004: 11334-11339 (PDF)

33  Cartas de Biotecnologia 15 de fevereiro de 2012; 34: 831-838

34  Bioorg Med Chem 15 nov 2010; 18 (22): 7940-7

35  Preprints.org 12 de março de 2020

36  CBC 28 de fevereiro de 2020

37,  40  Maclean’s 24 de fevereiro de 2020

38  Bioorg Med. Chem. 15 de dezembro de 2006; 14 (24): 8295-306

39  Journal of Virology Sep 2004, 78 (20) 11334-11339, atividade antiviral de um análogo da luteolina

41  Appalachian State University, resposta variável à quercetina no plasma à suplementação de 12 semanas com quercetina (PDF)

42  Chrismasterjohnphd.com

43,  45  Chrismasterjohnphd.com Melhor dose de zinco para prevenção de COVID-19

44  Twitter, Chris Masterjohn 10 de abril de 2020

46  Folha de dados do NIH Zinc

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